上官桀率军抵达郁成城后，因为此前汉军在此已经两度战败，上官桀不敢有丝毫轻敌之心，妥善布置后这才率军猛攻，郁成国毕竟是小国，如何能够抵挡汉军上万大军，结果仅仅坚守数日便被攻破城池，郁成人随之投降，郁成王则率领亲信一路向西逃至康居国。
上官桀得知消息，率军紧追不舍，一路追至康居国边境。面对比郁成国强大许多的康居，上官桀没有敢贸然发动进攻，而是率军驻守于康居边境，派人向康居散播汉军已经攻破大宛的消息。
汉朝数万大军西进攻打大宛，康居王自然早已得知消息，康居虽然也算中亚大国，但相较于大宛还是略逊一筹，如今听说大宛国都已经被攻破，哪里还敢得罪汉军，康居王当即命人将郁成王抓了起来交给了上官桀。
上官桀于是命令四个骑兵押送郁成王给主将李广利，这四人途中商议道，“这郁成王极为痛恨我朝，如果活着将其押送过去，恐怕途中会发生意外，反而贻误大事”，可是想要将其处死，却又无人敢动手，上邹骑士赵弟见其余三人犹豫不决，直接拔剑上前，将郁成王斩杀，然后四人携其首级前往李广利处报捷。
上官桀命人将郁成王送走后，自己则率军返回郁成国，对该国百姓予以安抚一番后，留千余守军驻守郁成，这才率领大军与李广利的主力会合。
李广利率领主力抵达大宛都城贵山城后，大宛人本想趁汉军立足未稳出城反击，结果在汉军一番弓弩齐射之下，丢下数百具尸体后，便退回了城内坚守，再也不敢贸然出城。
李广利击退大宛反击后，却并未急于攻城，而是率军将贵山城团团包围，然后命令随军的水利工匠，修改贵山城外围河流流向，切断其城内水源，并赶制攻城器械，同时等待后续大军前来会和。
李广利围城四十余日，由于城内断水，城中军民早已斗志全无，而汉军则在汇集后续大军后，则已经做好了攻城的各项准备，李广利这才发动进攻。
贵山城虽然是大宛国都城，但与汉朝的那些巨城相比，可就完全不够看了，不仅城市规模无法相提并论，防御设施更是简陋非常。
相较之下，春秋战国以来，中原地区屡遭战乱，虽然战争导致民生凋敝、经济凋零，但正是由于长期战争积累的经验，军事理论和科技却得以迅速发展，对于汉军打造的各种攻城器械，大宛军队别说防御了，甚至连见都没有见过。
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汉军猛攻数日，便摧毁了贵山城的外城，大宛贵族将领煎靡被俘，大宛军民于是纷纷逃入内城坚守。面对汉军的迅猛攻势，任谁都看的出来，大宛国根本毫无取胜希望，继续坚守下去，也不过是途耗伤亡，延缓城破的时间罢了。
在这种悲观情绪下，不少大宛贵族的立场开始动摇，他们怨恨大宛国王毋寡杀死汉朝使者，引来汉朝大军进攻，认为与其跟着毋寡送死，不如杀死毋寡与汉军谈判，从而换取一条生路。
这些贵族们商议一番后，立即发动政变，杀死了毋寡，派人将毋寡的首级送往汉营请降，并表示，“如果汉军停止进攻，大宛愿意献出良马供汉军挑选，并向汉军提供粮食；如果汉军不停战，大宛便杀尽良马，待到康居援军到达，将从内到外共同抵抗汉军。”
李广利召集众将商议，大家皆认为汉朝攻打大宛的目的在于夺马，既然大宛已经同意献出宝马，且杀死了反抗汉朝的国王毋寡，汉军自然就没有必要继续攻城徒增伤亡，更何况众人已经从俘虏口中得知，城中最近找到了会穿井汲水的汉人，已经解决了用水问题，而且城中存粮还多，汉军想要攻破城池并不容易，而如果康居真的出兵与大宛人里外夹攻，且不说能否破城，汉军甚至还将陷入腹背受敌的不利境地。更为重要的是，若是逼得大宛军民鱼死网破，真的尽数杀死了良马，即便攻破城池也是竹篮打水一场空，倒不如通过谈判换取更大的好处。
于是，李广利也派出使者，与大宛贵族经过多次商议后，最终约定：汉军不进入贵山城，大宛国主动献出良马供汉军挑选，大宛国拥立亲汉的贵族为新任国王，大宛成为汉朝臣属。
经过一番精挑细选，李广利派人从大宛国献出的良马中，挑选出宝马数十匹，中等以下公母马三千余匹，大宛贵族则拥立了亲汉的昧蔡为大宛新国王，并与汉朝缔结了臣属联盟。做完这一切之后，李广利这才率领大军胜利班师。
当初，汉朝大军翻越葱岭直抵大宛国都时，大宛国王毋寡便派人向康居求援，康居王随之派出援军前往大宛，然而因为汉军势大，援军又迟迟无法与大宛国取得联系，再加上上官桀派人向康居散播大宛已被攻破的消息，导致康居援军始终徘徊于贵山城数百里外不敢进兵。如今见大宛果然被攻破，康居王连忙下令援军撤回，并派人与汉朝修好。
李广利率领大军凯旋东归，西域那些小国听说大宛国被汉军攻破，对于汉朝更为敬畏，等到汉军经过时，不仅为汉军提供粮草补给，甚至纷纷打发自己子弟跟随汉军前往长安纳献贡物，谒见天子、作为人质。
途经乌孙时，李广利派人以“首鼠两端”之罪责问乌孙王。当时，西域各国之中，与汉朝关系最近者，当属与汉朝联姻结盟的乌孙国，虽说细君公主出嫁乌孙后仅两年，乌孙王猎骄靡便去世了，不过猎骄靡在去世之前，却按照“收继婚”的习俗，安排太孙军须靡在即位后迎娶了细君公主。
由于有悖伦理，细君公主最初还不同意，并将此事上奏汉武帝，汉武帝则回信表示希望细君公主能够顾全大局，遵从乌孙国的风俗。于是，在猎骄靡去世后，细君公主便又嫁给了新任乌孙王军须靡，延续了汉朝和乌孙的联姻结盟。
正因如此，李广利二次西征时，曾派人通告乌孙国，要求其出兵与汉军合力攻打大宛。然而，乌孙王军须靡因为知道汉朝此前攻打大宛战败，因此虽然派遣了两千骑兵前往，但其军队却始终在大宛国外徘徊观望，而并不配合参战。
面对李广利的责问，自知理亏的军须靡无力辩驳，只得一面向李广利请罪，一面派遣使者随李广利前往长安谢罪。
汉朝这次西征，由于事先准备充分，粮草补给充足，因战死伤者并不算太多，但由于将吏们贪财，大都不爱护士兵，侵吞军饷现象十分严重，导致大量士兵非战斗死亡，结果六万多大军出征，等到返回玉门关时，只剩下了一万多人，军马一千多匹。
不过，由于此战取胜，军队又是劳师远征，汉武帝便没有责问各级将领的过失，下诏道，“匈奴为害已经很久了，如今虽远徙漠北，但却常常与旁国合谋截击西域各国的使者，并先后截杀了中郎将江和原雁门太守攘等人，而危须国以西的大宛等国，也合谋杀死了期门车令、中郎将朝及身毒国使，以致东西道路隔断。贰师将军广利征讨其罪，战胜大宛。赖天之灵，从溯河山，涉流沙，通西海，山雪不积，大军艰难跋涉，斩获大宛王首级，虏获大量珍贵之物，可谓战功卓着。”
为此，汉武帝下令封李广利为海西侯，食邑八千户；赵弟因斩杀郁成王，获封新时侯；军正赵始成因功获封光禄大夫，上官桀也因功升任少府，李哆因多献计谋升任上党太守。此外，军官中因功升任九卿者有三人，升任诸侯相、郡守、二千石级官吏的也有一百多人，升任一千石以下官吏的更是多达一千多人，就连普通士兵也得以赏赐大量钱财，而凡是因罪被罚去从军的也都被予以赦免。凭此一战，李广利在朝中声望骤升，并由此建立了自己的势力网。
大宛素来便是西域强国，随着大宛被汉朝击败，西域和中亚诸国震惧，使得汉朝在该地的影响力大增，汉朝则趁机自敦煌以西至盐泽，沿途修筑烽燧亭障，并于轮台、渠犁一带实行军事屯田，置使者校尉管理，使其成为汉朝在西域的补给点、中转站，为日后汉朝使者或军队西行提供补给。