赦囚徒扞寇盗，发恶少年及边骑，岁余而出敦煌六万人，负私从者不与。牛十万，马三万匹，驴、橐驼以万数赍粮，兵弩甚设。天下骚动，转相奉伐宛，五十余校尉。

——《汉书·李广利传》

赵破奴兵败匈奴两万大军全军覆没，李广利攻打大宛无功而返大军十不存一。两路大军的接连惨败，虽然没有打击到朝廷对外出兵的信心，但在对谁用兵的问题上，朝廷却吵成了一锅粥，有大臣主张继续对大宛用兵，毕竟经略西域中亚乃是汉朝的既定国策；有大臣则主张对匈奴用兵，建议将李广利的军队调回，毕竟匈奴距离更近威胁更大，而大宛则距离遥远。

汉武帝则认为，匈奴虽然距离较近，但因为早年的连番战败，元气尚未恢复，再加上匈奴单于接连去世，国内统治较为混乱，短期内还无法对汉朝构成威胁。大宛则有所不同，汉朝在西域和中亚的影响力本就较小，如今既然已经发兵攻打大宛，如果连大宛这样的小国都打不下来，那么让西域各国和大夏等中亚各国如何看待汉朝，到时候不仅得不到大宛的良马，就连乌孙、轮台等国家日后恐怕都要为难汉朝的使者了。

权衡一番后，汉武帝决定暂时搁置匈奴问题，坚持再度出兵大宛。为此，汉武帝接受了且鞮侯单于伸出的橄榄枝，以缓和汉匈关系，并将竭力反对出兵大宛的邓光等人下狱问罪，然后准备第二次远征。

汉武帝和大臣们商议后认为，第一次攻打大宛失败，固然有李广利军事才能平庸，指挥军队不利的原因，但同时也与粮草运输不足，大军补给困难息息相关，士兵们饿着肚子打仗，焉有不败之理。

因此，为了确保第二次征讨大宛能够取胜，汉武帝进行了充足的动员准备，不仅赦免了第一次出征的囚徒步卒，而且再度征发了国内道德败坏的年轻人和边境骑兵六万余人，而为了确保后勤运输，又调拨马三万匹、牛十万头、驴和骆驼数以万计，粮草、弓弩不计其数，随同出征的校尉也多达五十余人。

为了策应大军，汉武帝还增派甲卒十八万人前往酒泉郡和张掖郡以北驻守，并新置了居延、休屠两个县以护卫酒泉，防止匈奴袭扰汉朝大军。同时，征发天下“七科适”（即战时征派到边疆服兵役的七种人），运输干粮供应大军，驱车载运的人众络绎相连到敦煌。

此外，第一次出征大宛时，李广利探知大宛城内没有水井，需要从城外引进活水，于是朝廷还派遣了水利工匠随同出征，预备将大宛城外的河川改道，使其无水可用。又授任两名会相马的人为执驱马校尉，准备在攻破大宛以后选取良马。

为了此次出征，朝廷先后筹备了近一年时间，甚至搅的全国动荡不安，只为确保此次征伐大宛取胜。

太初三年（前102年）夏，李广利再度率领大军自敦煌出发西征，由于军队太多，担心沿途国家根本无力供应大军补给，同时也为了震慑西域各国，李广利将军队分为数队，依次穿过罗布泊后从南北两路分别向西进发。

得知汉朝大军再度西征，匈奴各部本有心派兵袭击，但因汉军兵力太多，最终被迫放弃了贸然出兵与汉军正面作战的想法，而是派人联络楼兰，命其待汉朝大军通过后，截击汉朝的粮草辎重部队，意图将汉军困死在西域地区。

当初，被赵破奴率七百人攻破后，楼兰便归降了汉朝，向汉朝称臣纳贡，匈奴自然也清楚楼兰西域门户的地位，于是得知楼兰归汉后便也出兵攻击，楼兰王实在没有办法，只能派出两个儿子，分别前往汉朝和匈奴为质。如今匈奴命楼兰袭击汉军，无疑让楼兰王再度陷入了两难境地，毕竟两边他都得罪不起。

当时，任文率军屯兵玉门关，为贰师将军李广利殿后的同时，也是为了确保汉军后勤补给通道的安全，当他从俘虏口中得知了匈奴命令楼兰袭击汉军之事后，立即将此事上奏汉武帝。汉武帝遂命任文率兵抄小路攻入楼兰，逮捕了楼兰王，将其押赴长安。

汉武帝责问楼兰王匈奴之事，楼兰王满脸委屈的说道，“小国夹在大国之间，只能首鼠两端以求生存”，说罢，楼兰王便向汉武帝叩头请罪，片刻后，又抬头说道，“我想将我国臣民迁到汉朝境内居住，还请陛下准允。”

汉武帝认为楼兰王所说不无道理，于是不再怪罪于他，反而好言宽慰一番，让其不必理会匈奴威胁，若是匈奴敢发兵来攻，汉军自会保护楼兰安全。之后，汉武帝命人送楼兰王回国，并希望楼兰王替汉朝侦查匈奴动静，楼兰王遂千恩万谢而去。匈奴得知此事后，从此不再信任楼兰。

李广利上次出征大宛，西域各国因为不知道汉军目的，因而纷纷闭城不出，不为汉军提供补给，结果多有小国被汉军攻破。如今汉军再度西征，兵力相较于上次更众，不过由于已经知道汉军目标在于大宛，西域各国反而不再惧怕，自然也就没有必要再闭城自守，招致汉军来攻，于是纷纷壸浆箪食以迎，唯独轮台国（今新疆轮台县东南）闭门拒绝。

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李广利得知消息后，立即挥军进攻，数日之后攻破轮台城。为震慑西域各国，李广利破城之后，直接下令屠城，轮台国随之被灭，西域各国得知消息无不震惊，此后汉军一路向西，再也无人敢挡。

李广利率领主力三万余人翻越葱岭后，本想先行攻打郁成国，但又担心如果在郁成国耽误太久，会让大宛国有所准备，思虑一番后还是决定先行攻打大宛。于是率军绕过郁成国，直取大宛首都贵山城。

李广利虽然没有理会郁成国，但随后翻越葱岭，校尉王申生和原大鸿胪壶充国等人统领的一千余名汉军，却来到了郁成国，由于身心俱疲，王申生便派人向守军索要食物和饮水，结果遭到郁成国拒绝。

王申生率领的汉军，虽然距离李广利统率的大部队两百余里，但他依仗汉军兵力强大，根本没将郁成国这个小国放在眼里，眼见郁成国竟然如此狂妄，竟然直接率军对郁成城发动了进攻。

郁成人探知汉军不过一千多人，于清晨组织起三千多人，出城对汉军发动反击，结果王申生、壶充国等将领被斩，所部几乎全军覆没，只有少数几人逃出生天，跑到李广利处告急。

李广利上次出征大宛，便在郁成国处吃了败仗，如今听说该国竟然还敢袭击汉军，当即大怒，命令搜粟都尉上官桀率军万余回军攻打郁成国。

上官桀是陇西上邽人，年轻时曾任羽林期门郎。一次，上官桀跟随汉武帝前往甘泉宫，途中遭遇大风，车驾不能前进，汉武帝于是命人拆下车盖让上官桀捧着，车子这才得以继续前进。上官桀身强力壮，虽然捧着厚重的车盖顶风前进，却始终紧紧跟随在马车后方，没有被落下。不久，天又下起大雨，他便赶上前去用车盖替汉武帝挡雨。

事后，汉武帝对于他的勇力十分欣赏，便将其提拔为了未央厩令，主要负责饲养帝后乘舆马匹。

后来，汉武帝因为身体不舒服在宫中养病，病愈之后前去查看马匹，结果发现马竟然都瘦弱不堪，便命人将上官桀召至面前，怒斥道，“你是认为我再也看不见这些马了吗？”当即便要治他的罪。

上官桀连忙叩头请罪，说道，“我听说皇上身体不适，便日夜替您担心，哪里还顾得上看马啊！”话还没有说完，眼泪就一串串地落了下来。汉武帝见其对自己如此忠心，不仅没有再怪罪于他，此后反而对其日渐宠信，使其先后升任侍中、太仆。再度派李广利出征大宛时，汉武帝又任命上官桀为搜粟都尉，命其随军出征。