被项羽派兵在阳夏县阻截，军队不能前进。吕雉的两位兄长都是列将，跟随刘邦征伐。

吕雉的大哥吕泽率兵先行攻回砀县，刘邦派吕雉的二哥吕释之返回丰沛故乡，侍奉并护卫吕公、刘太公等人。

同年，刘邦封吕雉父亲吕公为临泗侯。

汉王二年，刘邦出关攻取列国，在定陶县大胜楚军。

于此获得定陶人戚姬，非常宠幸。

汉王二年四月，汉军乘项羽陷入齐地不能自拔之际，一举攻下楚都彭城。

而项羽率骑兵迅速回攻，分别与汉军在彭城县、灵璧县东面、睢水北岸展开大战，汉军大败。

刘邦和几十个骑兵逃走，想去沛县接走家人；楚军也派人到沛县掠取刘邦家人。

家人都已逃亡，没和刘邦相见。刘邦在路上碰见女儿鲁元公主和儿子刘盈，便带上车，楚军骑兵追击，刘邦情急之下，把刘盈、鲁元推下车去，夏侯婴下车把他们抱上来，如此来回多次。

刘邦最终脱离险境后，再次寻找刘太公、吕雉，没有找到。

审食其跟随刘太公、吕雉从小路潜行，寻找刘邦，反而碰上了楚军。楚军就带他们回到军营，上报给项羽，项羽便经常把他们扣押携带在军营中，当作人质。

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此时吕雉大哥吕泽为汉军统率士卒驻守在砀郡下邑，刘邦抄小路前去投奔他，吕泽再次发兵帮助刘邦。

六月，刘邦立刘盈为王太子。次年，戚姬生下儿子刘如意。

吕雉与刘邦父母等一众家属为楚军所俘，被俘期间，审食其伴随了吕雉一年。

汉王四年，这一年，吕雉的父亲吕公去世。九月，楚汉相争到这时，汉军兵多粮足，项羽兵疲粮绝。刘邦两次遣使劝说项羽，双方议和，最终项羽答应放回刘邦的父母妻子。

汉王五年十二月，西楚霸王项羽身死。

汉王五年二月甲午日，刘邦称帝。吕雉被封为皇后，儿子刘盈为皇太子，女儿鲁元公主是赵王张敖的王后。

汉高帝十年，赵相国陈豨在代郡反叛，刘邦率军前往平叛。

淮阴侯韩信打算与陈豨里应外合，密谋与家臣矫诏赦免所有刑徒官奴，发动他们袭击吕后和太子刘盈。

汉高帝十一年春正月，韩信在长安谋反的密谋被告发，吕后想召韩信入宫，又怕韩信和他的党羽不到位，于是和萧何合谋，假装让人从刘邦那边回来，宣告陈豨已败亡，召令列侯、群臣来庆贺，骗韩信入宫，最终吕后命武士捆住韩信，在长乐宫钟室将其斩杀，夷灭三族。

汉高帝十一年夏天，梁王彭越因与梁国太仆有矛盾，被太仆上告谋反，再加上之前讨伐陈豨时不听调令，刘邦于是派人逮捕彭越，贬为庶民，本是将彭越流放蜀郡青衣县，流放途中彭越遇见吕后，对吕后哭诉自己无罪，希望回到故乡。

吕后先是答应，带他一起去洛阳，再对刘邦说：“彭王是豪壮之士，现把他流放蜀地，是给自己留下祸患，不如杀掉他吧。妾身带着他一起回来了。”于是，吕后就让彭越的舍人告他再次阴谋造反。廷尉重走判罪流程，皇帝批准，最终诛杀了彭越，灭其家族，废除封国，由此可见吕后的手段不是寻常皇后能比得上的。